في البداية كان يعتقد بأن هذا المرض عبارة عن التهاب خاص يصيب الأوعية، ولكن سريعا ما اقلعوا عن وجهة النظر هذه ولا سيما وأن تصلب الشرايين لا يرتبط بالعدوى أو بالتسمم، المسببين للالتهاب في غالب الأحيان، وقد فكروا أيضًا في أهمية المميزات الخلقية للأوعية الدموية – إلا أن هذه النظرية غير صحيحة دون شك. أما في الوقت الحاضر فلقد حظيت النظرية التي تعتبر سبب المرض هو ترسب الكولسترول بأكبر مصداقية، وأن التغيرات الخاصة بتصلب الشرايين التي تحدث في الشرايين أثناء المرض يمكن الحصول عليها بالتجربة، عن طريق إدخال كمية زائدة من الكولسترول إلى جسم الحيوانات ؛ مما يؤدي إلى زيادة كمية الكولسترول الموجودة في الدم إلى حد كبير، فيبدأ في الترسب داخل جدران الشرايين.